以前ba . 1ba . 2ba . 5是一個非常清晰的單菌株序列。然而，從2022年9月開始，這個規則被打破了。各種變種人百花齊放，世界各地同時出現了上百個變種人。與BA.5相比，每個突變體的優勢越來越大。這種新冠肺炎進化現象是前所未有的。

對于目前國內流行的毒株，“感染后半年內一般不會再感染”的說法基本正確，但隨著免疫逃逸能力更強的新毒株的流行，再感染的安全窗口可能會縮短。而且每個人的具體情況因人而異，波動很大。

米可榮亞支行。

自2021年底奧米克隆亞型出現以來，新冠肺炎突變株在全球范圍內引發了多次疫情，并不斷向加強免疫逃逸的方向進化。世界上很多國家的主要流行毒株已經被BQ.1和XBB家族所取代，而中國目前的流行毒株仍然主要是歐米克隆BA.5的分支BA.52和BF.7。

BQ.1是Omicron中BA.5突變的第六代亞家族，而BQ.1.1是BQ.1的第一代亞家族，12月13日，據中國疾控中心報告，全國已有9個省份檢出49例BQ.1及其亞家族，但尚未廣泛傳播，也未觀察到感染BQ.1的患者臨床嚴重程度較其他變異有所增加?！斑@些進化分支的致病性明顯減弱，重癥和死亡比例明顯低于早期流行突變株?！?

新菌株的出現是否會增加二次感染的可能性，引起了公眾的關注。新冠肺炎大學生物醫藥前沿創新中心副研究員曹云龍致力于突變的免疫逃逸機制研究。在最近的一次公開演講中，他引用了以色列的統計數據，表明在過去的一年中，以色列的新冠肺炎再感染率隨著新菌株的出現而增加。最近幾周，在BQ.1.1和XBB疫情下，再感染率從20%上升到35%且仍在增長，而在BA.1和BA.5疫情期，再感染率分別達到15%和20%以上的峰值。

根據以色列的統計，Omicron不同亞型的再感染率。照片由受訪者提供

曹云龍說，這意味著群體免疫對新突變株的抗感染作用較弱，新突變株會逃避前期接種和自然感染建立的免疫屏障。“短時間內感染新冠肺炎后三到四個月內可能不會被感染，但對于一些免疫力差的人來說，一年被感染多次在歐美國家是很常見的?！?

“只要有感染，就會有重癥和死亡。即使比例降低，在感染基數較大的情況下，總絕對數量也會令人擔憂?！辈茉讫堈J為，雖然奧米克隆的致病性降低，但仍會導致高危人群死亡和后遺癥風險?！耙虼?，我們需要持續監測奧米克隆及其可能變異體的致病性、重癥率和后遺癥風險的變化?！?

新菌株傳播或縮短了繼發感染的“安全窗口”

目前北京以BF.7為主變型，廣州以BA.5.2為主變型。有網友反映，北京患者的感染癥狀似乎比廣州更嚴重。是否說明BF.7的致病性高于BA5.2？北京呼吸疾病研究所所長童在接受記者采訪時指出，只要該病毒還是奧米克隆的一個分支，其毒性、致病性和傳染性就不會發生實質性變化。" 90%以上的癥狀出現在上呼吸道."癥狀的嚴重程度主要因人而異，與自身免疫力、年齡、基礎疾病有關。

北京佑安醫院感染科主任醫師、小湯山方艙醫院醫學專家董力此前介紹，BF.7突變株是國內奧米克隆“家族”中傳播力最強的亞分支，傳染性和隱蔽性更強，其R0值可達10至18.6。

曹云龍告訴澎湃科技記者了解到，BF.7的局部進化優勢主要體現在免疫逃逸能力的顯著增強。目前沒有證據表明BA.5.2和BF.7在傳染性和pat上有區別

曹云龍研究團隊發現，對于三針滅活疫苗接種者，在前期BA.1、BA.2、BA.5免疫逃逸較強的基礎上，近期流行的BF.7、BQ.1、BQ.1.1、BQ.1.1.10、XBB出現進一步的抗體逃逸，導致中和抗體效價幾乎低于檢測限。

"即使那些在接種疫苗后從突破性感染中康復的人也很難防止再次感染."曹云龍說，比如三針滅活疫苗后感染BA.5的患者，恢復一個月后血漿中BA.5和BF.7的中和效價較高<愛尬聊_讓生活聊出新高度>，但對BQ.1.1.10、XBB等亞型的抗感染效果較低。經過兩三個月的康復，中和效價至少會下降兩三倍。

曹云龍解釋說，BA.5.2和BF.7都屬于Omicron BA.5分支，氨基酸序列相似度高，理論上應該有很好的交叉保護作用，交叉感染的概率低。上述試驗也證明，BA.5感染者短時間內再感染BF.7的概率較低，但BF.7確實會造成BA.5痊愈者一定程度的血漿逃逸，因此BA.5感染者BF.7再感染的概率高于BA.5再感染。

Omicron收斂突變體導致對mRNA疫苗的嚴重免疫逃逸。照片由受訪者提供

研究小組還發現了大量接種了mRNA疫苗的患者的血漿樣本，其中許多人接種了兩種滅活疫苗和兩種mRNA疫苗加感染BA.5，相當于五次免疫加強。然而，在一個月的恢復后，血漿對最新突變體的中和抗體滴度仍然很低，并且可能無法在另外兩個月內防止再次感染。這意味著mRNA疫苗類似于滅活疫苗，對預防XBB和BQ.1.1突破性感染的作用也非常有限。

“作為我國人群的主要免疫背景，原毒株三針滅活疫苗，尤其是大多數人接種第三針已超過半年，已無法對部分最新的奧米克隆亞型產生高抗感染效果，這將導致我國絕大多數人對這類新突變株的易感性。”曹云龍說。

他認為，對于目前國內流行的毒株，很多專家提到的“感染后半年內通常不會再感染”的說法基本正確，但隨著免疫逃逸能力更強的新毒株的流行，再感染的安全窗口可能會縮短。而且每個人的具體情況因人而異，波動很大。

疫苗接種不應被自然感染所取代

2020年6月，《自然-醫學》雜志發表了一篇重慶學者關于新冠肺炎無癥狀感染者的臨床和免疫學評估的論文。對新冠肺炎37名無癥狀感染者的隨訪研究發現，81.1%的無癥狀感染者在康復8周后抗體水平下降，而同期有癥狀感染者抗體水平下降62.2%。

曹云龍說，這項研究結果表明，無癥狀感染誘導的體液免疫反應弱于有癥狀感染誘導的體液免疫反應?！皬睦碚撋现v，無癥狀感染者二次感染的風險確實更高，但目前還缺乏嚴謹的臨床研究來證實這一結論，也不清楚會高多少?！?

055-79000雜志上個月發表的另一篇論文最近也引起了很多關注。這項對美國退伍軍人中新冠肺炎患者的研究表明，與未感染的患者相比，在新冠肺炎再次感染的患者死亡的可能性是未感染患者的兩倍，住院的可能性是未感染患者的兩倍，患肺病、心臟病和腦部疾病的可能性分別是未感染患者的3.5倍、3倍和1.6倍。

曹云龍認為，本次研究的患者多為老年人，相關結論不一定適用于其他年齡段。然而，這一結果提示老年人將面臨更高的后遺癥風險，再次強調了老年人接種疫苗的重要性。

科學界普遍認為，接種疫苗的主要目的不是預防感染，而是預防嚴重疾病。今年1月1日至3月31日在香港BA.2疫情期間對新冠肺炎進行的大規模個案研究表明，65歲以上老年人接種兩劑新冠肺炎滅活疫苗，在新冠肺炎的臨界保護效率達到

曹云龍解釋說，目前的疫苗對預防重疾有很好的效果，因為接種疫苗后體內會產生一些具有有效抗體的記憶B細胞。這些記憶B細胞在病毒入侵后能迅速被激活，3-7天內迅速產生新的抗體，能有效預防重癥。

相反，疫苗預防感染主要是通過誘導中和抗體來實現的，預防感染的效果取決于暴露時有效抗體的中和效價。因為接種疫苗誘導的抗體大部分在血液中循環，很難進入上呼吸道，誘導的抗體會從新的突變體中逃逸出來，抗體效價自然會隨著時間的推移而下降，導致目前的疫苗抗感染效果不佳。

“雖然疫苗接種建立的免疫屏障不能有效防止新毒株的再感染，但對癥狀和后遺癥的減輕仍有很好的保護作用?！辈茉讫埐煌庥米匀桓腥敬嬉呙缃臃N。一方面，新突變株的再感染率很高，一次感染無法防止新株的再感染；另一方面，感染的副作用遠大于接種疫苗，尤其是對于老年人等高危人群，接種疫苗是最安全的選擇。

新冠肺炎的進化進入了“突變湯”的新階段。

新冠肺炎加速趨同進化。

曹云龍在演講中指出，AlphaDeltaBA.1BA.2BA.5是一個非常清晰的單菌株序列。然而，從今年9月份開始，這個規則被打破了。各種變種人百花齊放，世界各地同時出現了上百個變種人。與BA.5相比，每個突變體的優勢越來越大。這種新冠肺炎進化現象是前所未有的。

目前，BQ.1和XBB是最受歡迎的兩個突變家族。BQ.1源于Omicron的BA.5株，其子代BQ.1.1已成為全球主要流行株。而Omicron BA.2的兩個突變株的重組體XBB具有很強的免疫逃逸能力。它在出現后兩周內成為新加坡的主要流行毒株，印度基本被XBB占領。兩者都在歐美廣受歡迎，上升趨勢明顯。

這些新突變體的出現主要歸因于病毒刺突蛋白受體結合域的突變，這有助于新冠肺炎逃避新冠肺炎疫苗和自然感染誘導的中和抗體。此外，RBD的突變越多，突變出現的速度就越快。BQ.1.1有6個RBD突變，比BQ.1多一個關鍵突變，而XBB有7個RBD突變。

曹云龍指出，這些新奧米克隆突變體的受體結合域所攜帶的突變呈現收斂效應，整個RBD有7-10個相同的突變位點，這在新冠肺炎疫情中是從未有過的。這表明這些具有趨同進化的突變位點具有較高的選擇優勢，進化壓力非常集中，最終導致了趨同進化和加速進化。

為什么新冠肺炎突變會有這樣的趨勢？曹云龍/謝曉亮院士的研究團隊發現，奧米克隆的突破性感染很大程度上受到“免疫印跡”的限制，也被稱為“免疫原罪”。也就是說，接種原毒株疫苗后，原毒株疫苗誘導的記憶B細胞主要是通過感染其他突變株而被喚醒，很少產生針對新毒株的特異性中和抗體。相關論文于今年6月發表在《自然-醫學》雜志上，在國際學術界引起廣泛關注。

突破奧米克隆感染誘導的抗體分布。交聯抗體主要集中在E2.1、E2.2、E3、F1等非ACE2競爭性表位。并且它們的中和活性很差。隨著病毒的變異，這種突破感染誘導的抗體的數量正在增加。照片由受訪者提供

“我們身體的免疫識別系統，在接種了針對原始菌株的疫苗后，更傾向于能夠與感染菌株和原始菌株都結合的抗體。原始菌株BA.2和BA.5突破感染誘導的這類抗體比例一直在從30%上升到70%，但都不是‘有效抗體’。它們只結合但不中和，不能阻斷病毒結合受體ACE2?！辈茉讫堈f，當有效抗體的比例在下降時，抗體表位的多樣性

還有以后怎么處理？

目前國外有基于Omicron亞型的二價疫苗。英國批準的疫苗用的是BA.1，美國批準的疫苗用的是BA.5，但是，他們的抗感染效果可能沒有預想的那么好。根據“蛋白質印跡”原理，這些疫苗誘導的中和抗體仍然是新冠肺炎最早的原始毒株，而不是奧米克隆毒株。

曹云龍在接受《自然》雜志采訪時表示，這些加強針可能需要兩劑才能產生高水平的奧米克隆特異性中和抗體。在他看來，在大部分人已經接種過原毒株疫苗的情況下，即使基于新毒株研制出用于免疫增強的吸入疫苗，也很難產生大量針對新毒株的特異性中和抗體，但吸入疫苗相對于以前的注射疫苗是一個重要突破。

新冠肺炎的免疫逃逸能力加速了它的進化，也使得所有被批準的中和抗體藥物失效。禮來公司的Bebtelovimab是唯一一種在體外保留對BA.5有效中和活性的抗體藥物，但最近證實它對BQ.1和BQ.1變異體沒有中和活性。11月30日，FDA已經取消了bebtelovimab的緊急授權。

曹云龍研究團隊建立了基于中和抗體免疫壓力的新冠肺炎RBD演變趨勢預測模型。今年7月，他們基于BA.2.75和BA.5突變體構建了RBD和NTD不同會聚突變的假病毒，并準確預測了10月份出現的大量BQ.1.1病毒。NTD指的是病毒刺突蛋白的另一個重要區域的——n-末端結構域。研究發現，XBB在編碼NTD的基因組片段中也存在突變，使其能夠感染對BQ.1及其近親免疫的人，而包括BQ.1.1在內的BQ.1家族以驚人的速度獲得NTD突變。

“病毒聚合并進化。最后有進化的結局嗎？獲得所有突變后，它的免疫逃逸能力能有多強，我們現在的疫苗會完全失效嗎？”這也是曹云龍很好奇的問題。他告訴澎湃科技記者了解到，目前可以根據實驗數據預測新冠肺炎在一定時間范圍內的變異規律，但病毒會不斷變異。“現在無法預測病毒最終的進化結果，但我們會一直根據當前人群的免疫背景更新實驗數據。如果我們能夠預測新冠肺炎未來的演變趨勢，就可以提前準備疫苗和抗體藥物，以應對未來可能的疫情，這正是我們正在做的?！?

SA58/SA55，選自SARS患者的廣譜中和抗體組合。

2022年8月，曹云龍研究團隊宣布從接種過三劑新冠肺炎疫苗的SARS康復者中篩選出廣譜中和抗體組合SA55/SA58，并轉讓給北京科興中威生物科技有限公司用于臨床應用。據曹云龍介紹，SA55是世界上唯一對包括BQ.1和XBB在內的所有當前流行毒株有效的臨床抗體藥物，SA58對BF.7也有效

“由于SA55抗體在人群中非常稀缺，其對應的逃逸位點幾乎沒有免疫壓力，新冠肺炎很難進化出相應的逃逸突變體?！辈茉讫埥榻B，目前研發的SA55/SA58噴霧可用于暴露后防護，一次噴霧提供的即時防護可持續6-12小時。初步單盲隨機對照試驗表明，防治效率可達80%以上，且成本低廉，使用方便。目前正在進行更嚴格的臨床試驗，預計未來會大規模使用。